Pharmaciens

Les médicaments psychotropes peuvent être nécessaires dans certains cas particuliers, à doses minimales et durant un temps limité. Malheureusement, de nombreux patients en font un usage chronique. L’accoutumance et la dépendance que les benzodiazépines entrainent sont délicates, mais possibles à désamorcer. Elles peuvent aussi être évitées en orientant dès le départ les patients vers d’autres solutions, d’ailleurs plus efficaces à long terme.

Insomnie

1.1Insomnie ou pseudo-insomnie ?

On parle de troubles du sommeil ou d’insomnie lorsque le patient présente des symptômes :

 > Liés à la quantité de sommeil ou à la qualité du sommeil (il a besoin de bien plus de 30 minutes pour s’endormir, il se réveille la nuit et/ou se réveille tôt et ne sait plus se rendormir) ;

et

> Qui ont un impact sur ses capacités fonctionnelles durant la journée (fatigue, problèmes de concentration, irritation...).

L’insomnie véritable n’est donc pas seulement un problème affectant la nuit, mais un problème qui concerne les 24 heures.

D’autres troubles du sommeil ne seront pas discutés ici. Citons par exemple le syndrome d’apnée obstructive du sommeil, le syndrome des jambes sans repos, les crampes nocturnes du mollet, le syndrome de retard de phase du sommeil et la narcolepsie.

Si le patient dit qu’il dort mal, mais qu’il ne présente pas de symptômes au niveau de ses capacités fonctionnelles diurnes, on parle de « pseudo-insomnie ». On entend fréquemment certaines idées fausses. Par exemple :

  • Un petit dormeur, qui n’a besoin que de peu de sommeil, mais qui prétend devoir dormir 7 à 8 heures.
  • La présence de symptômes à l’endormissement, qui pourraient être résolus grâce à un changement de comportement et/ou des mesures d’hygiène du sommeil.
  • Une personne âgée se plaint de ne plus dormir aussi bien qu’avant, mais chez les personnes âgées, le sommeil est physiologiquement léger, plus court et souvent interrompu.

Lorsque les troubles du sommeil durent plus de trois semaines, on considère qu’ils sont « chroniques ».

Un certain nombre de caractéristiques propres à la personne sont liées aux problèmes de sommeil :

  • Ils sont plus fréquents chez les personnes âgées.
  • Ils sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes.
  • Ils sont plus fréquents chez les célibataires que chez les personnes mariées.
  • Ils sont plus fréquents parmi les personnes des classes socioéconomiques défavorisées.
  • Ils varient en même temps que les périodes de stress.
  • Ils sont plus fréquents en cas d’affection somatique ou psychiatrique chronique.
  • Ils sont plus fréquents chez les personnes employées dans un système où le travail est organisé en équipes et chez les personnes qui sont confrontées à des changements de fuseau horaire.

Les problèmes de sommeil sont souvent la conséquence de toute une série d’autres problèmes (« la nuit est le reflet de la journée »). Mais, au bout d’un certain temps, ils provoquent, à leur tour, d’autres symptômes ou problèmes. De ce point de vue, on peut établir une distinction entre l’insomnie primaire et l’insomnie secondaire.

Une étude épidémiologique a montré que l’insomnie qui dure depuis longtemps est associée à des problèmes sur le plan des capacités fonctionnelles à la maison et au travail (avec entre autres un absentéisme croissant), un risque accru d’accidents de la route, d’accidents du travail, de chutes, de problèmes psychiatriques (dépression, angoisse, démence) et de problèmes de dépendance. Ainsi s’installe un cercle vicieux compliquant la bonne interprétation du symptôme (c'est-à-dire des problèmes de sommeil). En cas de plaintes relatives au sommeil, le médecin généraliste peut effectuer une exploration spécifique.

1.2Informer le patient

Les trois questions principales du patient sont toujours les suivantes :

  • Qu’est-ce que j’ai ?
  • A quoi est-ce dû ?
  • Que puis-je faire pour en sortir ?

Qu’est-ce que j’ai ?

Comprendre de quoi il s’agit est une étape essentielle pour le patient. Lui dispenser des informations sur le « sommeil normal » et sur les troubles du sommeil, essayer d’adapter les explications à ses besoins et à ses connaissances sont des démarches importantes. À cet effet, le pharmacien peut éventuellement utiliser la brochure insomnie. Expliquer en quoi consiste un sommeil normal et corriger les idées erronées :

  • Le nombre d’heures de sommeil dont on a besoin diffère d’une personne à l’autre : la plupart des gens ont besoin de 5 à 10 heures de sommeil. La fatigue ou les capacités fonctionnelles au cours de la journée sont des éléments plus importants que le nombre d’heures de sommeil.
  • L’architecture du sommeil varie au cours de la vie (il est fréquent qu’avec l’âge, on ait besoin de moins de sommeil).
  • Le sommeil se compose de différentes phases qui reviennent plusieurs fois durant la nuit. On établit une distinction entre le sommeil profond (restauration physique) et le sommeil paradoxal (phase des rêves, restauration psychique). Les quatre premières heures sont celles qui permettent le mieux de récupérer.
  • Les problèmes de sommeil sont souvent la conséquence d’un excès d’activités durant la journée (« La nuit est le reflet de la journée »).
  • Pour dormir, il ne faut pas apprendre à dormir, mais apprendre à se détendre, tant le soir qu’en journée (« La nuit est le reflet de la journée »).
  • L’insomnie touche 20 % des adultes.
  • Les somnifères et l’alcool minent l’architecture restauratrice normale du sommeil.

à quoi est-ce dû ?

Expliquer au patient comment les problèmes de sommeil peuvent apparaître :

  • Un mauvais sommeil risque d’entraîner un cercle vicieux. Un mauvais sommeil peut provoquer des sentiments d’angoisse et de frustration. Par exemple, le patient pourrait avoir peur que le manque de sommeil chronique n’affecte ses capacités fonctionnelles. S’il se tracasse à ce sujet, cela entraîne une tension physique.
  • Le fait de mal dormir peut aussi entraîner de mauvaises habitudes de sommeil. Par exemple, il se peut que le patient se couche de plus en plus tard parce qu’il appréhende ce moment, ou qu’il boive un verre d’alcool pour s’endormir plus facilement.
  • Toutes ces conséquences possibles entretiennent un mauvais sommeil. Le patient entre ainsi dans une spirale négative.
  • Dans les cas de problèmes de sommeil chroniques, le conditionnement fait que l’idée même de devoir dormir suffit à entrer dans le cercle vicieux..

 

Que puis-je faire pour en sortir ?

Expliquer en quoi consiste une bonne hygiène de sommeil. Le pharmacien peut remettre au patient le prospectus contenant des conseils pour une meilleure hygiène de sommeil.

1.3Conseils pratiques au patient

  • Ne pas rester au lit si l’on n’arrive pas à dormir. Il faut se lever et ne retourner au lit que lorsque l’on est suffisamment somnolent.
  • Eviter la consommation de stimulants (café, thé, boissons à la caféine…), en particulier dans les 4 à 6 h précédant le coucher.
  • Ne pas fumer avant d’aller dormir (la nicotine a un effet stimulant).
  • Limiter la consommation d’alcool dans les 2 heures avant le coucher (l’alcool aide parfois à s’endormir, mais il provoque des réveils nocturnes)
  • Eviter des repas copieux ou trop épicés avant le coucher ; une légère collation peut aider à l’endormissement
  • Eviter de faire du sport dans les heures qui précèdent le coucher. Par contre, une activité physique soutenue dans la journée est favorable au sommeil.
  • Consacrer la dernière ½ heure de journée à la préparation progressive au sommeil. Pratiquer une activité qui apporte de la détente, comme la relaxation.
  • Faire de la chambre un lieu propice au sommeil : réduire les bruits ou porter des bouchons d’oreille, faire l’obscurité, régler le chauffage à un niveau agréable (16-18°C), aérer suffisamment, choisir un bon matelas et un bon oreiller
  • Adopter un horaire régulier de lever ; éviter de décaler le sommeil dans la journée, même après une mauvaise nuit de sommeil
  • Ne pas faire de sieste.
  • Se déconnecter ! Il est recommandé d’éviter l’usage des appareils électroniques (iPad, smartphone, ordinateur portable…) 1h à 1h30 avant d’aller dormir. D’une part pour diminuer la stimulation du cerveau et d’autre part pour éviter l’exposition à la lumière bleue émise par ces appareils digitaux, car la lumière bleue réduit la production de mélatonine.

1.4(Ré)orienter le patient

Le pharmacien est souvent le premier interlocuteur en cas de problèmes de sommeil. Voici une liste non exhaustive des critères d’orientation du patient vers un médecin :

  • Des signes font penser qu’il faut rechercher la cause du problème de sommeil. Les problèmes sous-jacents possibles sont notamment :
    - affection psychiatrique (dépression, assuétude, stress post-traumatique...) ;
    - affection médicale (BPCO, hyperthyroïdie, reflux, ménopause, arthrite...) ;
    - affection neurologique (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, tumeur cérébrale...) ;
    - prise de médicaments (antidépresseurs, bronchodilatateurs, stimulant du système nerveux central...) ;
    - autres (syndrome des jambes sans repos, perturbation du rythme circadien...).
  • Le patient n’est pas suffisamment ouvert à l’effort personnel /à une prise en charge autonome / aux conseils non médicamenteux / aux médicaments obtenus sans ordonnance à la pharmacie.
  • Le trouble du sommeil devient chronique (> 3 semaines).
  • Il est question d’une souffrance sévère.
  • Il est question d’un dysfonctionnement sévère.
  • Des signes font penser qu’une prise en charge approfondie (ou prolongée) orientée sur la personne est nécessaire ou judicieuse.

1.5Les thérapies non médicamenteuses à long terme

La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) peut être utilisée pour traiter les patients atteints d’insomnie. Ce traitement non pharmacologique de première ligne est utile par exemple chez les patients qui préfèrent ne pas prendre de médicaments ou lorsque le patient ne répond pas aux somnifères. La TCC peut également être opportune en association avec une thérapie initiale par somnifères. Elle entraîne une amélioration significative des symptômes après douze mois. À long terme, elle est plus efficace que les somnifères.

La thérapie cognitivo-comportementale pour insomnie (TCCi) comporte 3 volets :

1/ La thérapie cognitive

Apprendre à remplacer les pensées qui inhibent le sommeil par des pensées qui favorisent le sommeil. Prenons l’exemple d’un étudiant qui souffre de troubles du sommeil à chaque période d’examens, car il est convaincu qu’il ne réussira pas son examen le jour suivant. Ces pensées angoissantes provoquent des difficultés à dormir. Pendant la TCC, les pensées angoissantes seront examinées et neutralisées. Les sentiments négatifs et l’angoisse diminueront. L’étudiant se calmera, se tracassera moins et s’endormira plus rapidement.

2/ La thérapie par contrôle de stimulus

Pour de nombreux patients souffrant d’insomnie, la chambre et le lit sont devenus un stimulus prolongeant l’état de veille. Après une soirée calme, ces patients deviennent anxieux et nerveux à l’idée d’aller dormir. La thérapie par contrôle du stimulus est axée sur l’interruption de ces stimuli (voir ci-dessous le tableau « Règles de la thérapie par contrôle du stimulus »). Il est conseillé aux patients de se lever s’ils restent éveillés plus de 20 à 25 minutes. Ils peuvent manger (de préférence des glucides) et boire, par exemple un verre de lait. Le lait contient une substance qui est le précurseur de l’adénosine, un neurotransmetteur favorisant le sommeil. Il convient en outre d’effectuer une activité monotone chassant la pensée qu’il faudrait dormir. Pour les plus jeunes, il peut s’agir de lire une bande dessinée, et pour les plus âgés, de faire une réussite (pas au format électronique). Ces activités apportent de la détente et ne demandent pas beaucoup d’activité cérébrale. Quand on sent qu’on s’endort, on retourne au lit. Si on ne parvient pas à s’endormir, on répète le rituel. La thérapie par contrôle du stimulus demande un grand effort de la part du patient, mais le résultat est rapidement positif.

Règles de la thérapie par contrôle du stimulus

Données provenant de Bootzin RR, Perlis ML. Nonpharmacologic treatments of insomnia. J Clin Psychiatry 1992 ; 53;37.

  1. Aller au lit seulement quand on est fatigué
  2. Lorsqu’on est au lit, on ne peut ni regarder la télévision, ni lire,  ni manger ni se tracasser. Le lit est utilisé uniquement pour les rapports sexuels et pour dormir.
  3. Si l’on ne dort pas après 20 minutes, se lever et se rendre dans  une autre pièce. Retourner au lit seulement quand on est fatigué. Répéter cette étape aussi souvent que nécessaire tout  au long de la nuit.
  4. Mettre le réveil pour se lever tous les jours à la même heure,  même le week-end
  5. Ne pas faire de sieste pendant la journée.

3/ La thérapie par restriction de sommeil

L’objectif est d’apprendre à pouvoir de nouveau dormir d’une traite. Les patients souffrant d’insomnie ont tendance à compter le nombre d’heures qu’ils dorment. Le temps passé au lit est souvent prolongé jusqu’à atteindre par exemple huit heures de sommeil. Cela perturbe le rythme biologique et peut causer une fragmentation du sommeil encore plus importante, avec un temps d’éveil plus long. La thérapie par restriction de sommeil favorise la réduction des longues périodes d’éveil au lit. Au cours de cette thérapie, on mesure l’efficacité du sommeil en tenant un journal du rapport sommeil/éveil. Si ce dernier est inférieur à 85 %, le temps passé au lit est réduit au nombre d’heures durant lesquelles on a dormi.

La TCCi a un effet démontré sur l’insomnie à long terme, mais demande un effort de la part du patient. Cette thérapie cognitivo-comportementale pour insomnie est proposée dans un certain nombre de centres spécialisés, tant individuellement qu’en groupe. Certaines mutuelles prévoient un remboursement partiel d’entraînement au sommeil ou de la TCCi.

1.6Phytothérapie (délivrance libre)

Dans le Répertoire commenté des Médicaments figure un certain nombre de médicaments qui contiennent des extraits de plantes, notamment dans le chapitre « Hypnotiques, sédatifs, anxiolytiques ». Elles ont fait l’objet d’une procédure d’enregistrement simplifié vu :

  • Leur usage traditionnel: il n’y a pas suffisamment de preuves provenant d’essais cliniques, mais leur efficacité est plausible et il a été démontré qu’elles ont été utilisées de cette façon de manière sûre pendant au moins 30 ans, dont au moins 15 ans en Union Européenne ;
  • Ou leur usage bien établi: il existe des données bibliographiques fournissant une preuve scientifique de leur efficacité et de leur sécurité lorsqu’elles sont utilisées de cette manière, et couvrant une période d’au moins 10 ans en Union européenne.

Des compléments alimentaires et des dispositifs médicaux à base de plantes sont également disponibles avec mention d’un effet favorable sur le sommeil, l’anxiété et le stress.
À l’heure actuelle, on n’a pas observé d’effets indésirables à long terme (dépendance, tolérance) lors de l’utilisation de ces plantes. Mais leur administration ne doit pas faire oublier au patient l’importance des mesures non médicamenteuses, de la recherche et de la prise en charge de la cause de ses plaintes.

De nombreuses plantes sont réputées favoriser l’endormissement, mais pour la plupart d’entre elles, on ne dispose pas de preuve d’efficacité. Certaines ont un rapport bénéfices-risques négatif comme l’anémone pulsatile et la ballote. Elles seront donc à déconseiller en cas d’insomnie. D’autres plantes comme le tilleul, la mélisse, l’oranger ou la verveine odorante paraissent sans effet indésirable notable. La prise d’une infusion en soirée permet de ménager un moment de détente avant le coucher, voire d’instaurer un rituel favorable. Le recours à des plantes comme l’aubépine, le houblon ou la passiflore semble également acceptable du fait de l’absence d’effets indésirables graves liés à leur emploi.

La valériane (Valeriana officinalis) a fait l’objet de plusieurs études dans la prise en charge des troubles du sommeil, mais la plupart d’entre elles présentent des problèmes méthodologiques et ne permettent pas de tirer des conclusions quant à son efficacité. Elle exercerait un effet hypnotique modeste, comparable à celui d’une benzodiazépine à faible dose.

Dans une monographie consacrée à la racine de valériane (approuvée en 2006 et mise à jour en 2016), le comité des médicaments à base de plantes de l’EMA (HMPC) conclut que les préparations à base de racine de valériane peuvent être utilisées pour soulager les symptômes légers du stress, la tension nerveuse légère et les troubles du sommeil chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans.

Effets indésirables:

  • Nausées, douleurs abdominales;
  • Suspicion d’effets hépatotoxiques;
  • Certains constituants peuvent être à l’origine d’effets mutagènes et cytotoxiques. Il vaut donc mieux utiliser des extraits aqueux et hydroalcooliques de titre faible qui ne contiennent pas ces composants toxiques (indétectables dans les préparations de valériane enregistrées en Belgique).

Précautions:

  • Prudence chez les patients avec des antécédents ou atteints de troubles hépatiques.
  • Par manque de données, l’administration chez la femme enceinte ou allaitante, et chez l’enfant de moins de 12 ans n’est pas recommandée.
  • En cas de persistance des symptômes au-delà de 2 semaines, une visite chez le médecin sera envisagée.

Interactions:

  • Une augmentation des effets sédatifs de la valériane est possible en association avec d’autres médicaments sédatifs ou la consommation d’alcool.

1.7Les médicaments

La place limitée du traitement médicamenteux consiste principalement en l’administration de médicaments à effet hypnotique :

  • Les benzodiazépines (BZD) à durée d’action intermédiaire (alprazolam, bromazepam, brotizolam, clotiazepam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam) ou les z-drugs (zolpidem, zopiclone).  À court terme, ils raccourcissent le délai d’endormissement, ainsi que le nombre et la durée des réveils. Les BZD à durée d’action intermédiaire présentent moins de risque d’effet rebond à l’arrêt et de réactions paradoxales que celles à courte durée d’action. Elles présentent également moins de risque d’effet résiduel le lendemain que celles à longue durée d’action. Les z-drugs ne présentent pas de preuves de supériorité par rapport aux benzodiazépines en ce qui concerne leur efficacité et leur innocuité. Ces traitements seront utilisés à la posologie minimale efficace et sur une courte période au vu du risque d’apparition de tolérance et de dépendance pouvant survenir après quelques semaines. Mieux vaut envisager d’emblée avec le patient les conditions et les modalités d’arrêt du traitement afin de réduire les risques liés à une utilisation prolongée.
  • Les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mirtazapine, trazodone…) sont parfois prescrits dans cette indication, mais sans véritable évidence scientifique. Ils sont la source de nombreux effets indésirables et seront donc réservés aux patients présentant des symptômes psychiatriques.

  • La place de la mélatonine dans la prise en charge de l’insomnie est limitée. Il semble qu’elle améliore les symptômes liés au décalage horaire.
  • Les antihistaminiques H1 sédatifs sont parfois utilisés en raison de leurs effets indésirables sédatifs (alimémazine, diphenhydramine…). Ils ont un effet à court terme dans l’insomnie. Ils sont la source d’effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation visuelle, rétention urinaire…) et d’un risque de somnolence diurne.
  • Les antipsychotiques n’ont pas de place dans la prise en charge des troubles du sommeil. Ils seront réservés aux patients présentant des symptômes psychiatriques.

Effets secondaires ou troubles du sommeil ?

Certains médicaments provoquent des effets secondaires proches des troubles du sommeil.

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments pouvant perturber le sommeil (insomnies, rêves désagréables, cauchemars...)
Amphétaminiques bupropion, méthylphénidate…
Antidépresseurs fluoxétine, nortriptyline, réboxétine…
Antiparkinsoniens lévodopa, apomorphine, bromocriptine, pramipexole, ropinirole, rotigotine
Corticoïdes méthylprednisolone, prednisolone…
Sympathicomimétiques adrénaline, pseudoéphédrine, phényléphrine…
Médicaments du sevrage tabagique varénicline, nicotine
Anticholinestérasiques donépézil, galantamine, rivastigmine
Béta-bloquants aténolol, bisoprolol, carvédilol, céliprolol, métoprolol…
Autres théophylline, nalméfène, caféine…

 

Médicaments pouvant augmenter l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentés
Antihistaminiques H1 sédatifs alimémazine, chlorphénamine, diphenhydramine, dimenhydrinate, hydroxyzine, méclozine, prométhazine…
Antidépresseurs sédatifs amitriptyline, clomipramine, doxépine, maprotiline, miansérine, mirtazapine…
Antipsychotiques lévomépromazine, halopéridol, pimozide, tiapride, aripiprazole, clozapine…
Opioïdes morphine, buprénorphine, tramadol, codéine, éthylmorphine…
Antiépileptiques acide valproïque, carbamazépine, gabapentine, lamotrigine, phénytoïne…
Antihypertenseurs centraux clonidine, méthyldopa, moxonidine
Autres baclofène…

 

Interactions pharmacocinétiques

  • diazepam = substrat CYP2C19
    Attention aux inducteurs et aux inhibiteurs enzymatiques du CYP2C19
  • alprazolam, midazolam, triazolam = substrats CYP3A4
  • zolpidem, zopiclone = substrats CYP3A4
    Attention aux inducteurs et aux inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4

Anxiété

2.1Les troubles anxieux et apparentés

Le DSM-5 (cinquième version du Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders) décrit différents types de troubles anxieux, de troubles obsessionnels compulsifs et de troubles liés aux traumatismes et au stress. Cette typologie est assez artificielle. Dans la pratique, on rencontre beaucoup de formes mixtes. Les troubles anxieux et troubles apparentés les plus fréquents sont les suivants :

  • Trouble panique, avec ou sans agoraphobie (peur des grands espaces, de la foule)
  • Phobies spécifiques, par exemple, peur de conduire, phobie des hauteurs, phobie de l’avion, claustrophobie (phobie des espaces confinés), etc.
  • Phobie sociale
  • Anxiété généralisée
  • Trouble obsessionnel compulsif (TOC)
  • Stress post-traumatique

Les symptômes physiques

Il arrive souvent que le patient ne soit pas conscient de son angoisse et qu’il se présente avec des symptômes somatiques. Les symptômes physiques sont parfois particulièrement sévères. Par exemple, une crise de panique peut ressembler à un infarctus du myocarde, et une hyperventilation à une crise d’asthme. Les symptômes physiques les plus fréquents sont :

  • Oppression thoracique
  • Palpitations ou douleur dans la région du cœur
  • Picotements dans les mains et les pieds ou la bouche
  • Tremblements
  • Mains moites
  • Bouffées de chaleur ou frissons
  • Troubles intestinaux, tels que gêne abdominale, crampes ou douleurs, diarrhée, sensation de brûlure de l’estomac, nausées et vomissements
  • Besoin fréquent d’uriner
  • Céphalée
  • Dorsalgie

Les symptômes physiques sont souvent accompagnés de troubles du sommeil, de problèmes de concentration et de troubles de la mémoire à court terme. Si aucune maladie physique ne peut expliquer ces symptômes physiques, on parle d’anxiété.

2.2Informer le patient (messages à faire passer)

Outre l’empathie, il est indispensable que le patient dispose de bonnes informations sur son anxiété. Les 3 questions principales du patient sont toujours les suivantes : Qu’est-ce que j’ai ? À quoi est-ce dû ? Que puis-je faire pour en sortir ?

Comprendre de quoi il s’agit est une étape essentielle pour le patient. Dispenser une psychoéducation est utile non seulement lorsque le patient parle de ses symptômes pour la première fois, mais aussi lors de contacts ultérieurs.

  • Expliquer le cercle vicieux dans lequel le patient se trouve pris et les facteurs qui provoquent l’anxiété et favorisent son maintien. Prendre conscience du mécanisme d’apparition de l’anxiété peut favoriser la diminution des symptômes du fait que le patient comprend que l’anxiété est hors du réel. Le but est que le patient apprenne à retrouver le contrôle de l’anxiété, pour pouvoir la maîtriser.

Cercle de l’anxiété : modèle explicatif cognitif des troubles anxieux

  • Les formes légères d’anxiété peuvent être traitées par le médecin généraliste. Dans certains cas, l’aide d’un spécialiste est recommandée. Ici, 2 approches sont possibles :
    • L’approche physique : relaxation par kinésithérapie en cas d’anxiété légère à modérée. Le patient y apprend à maîtriser son anxiété. La cause n’est toutefois pas traitée.
    • L’approche psychologique en cas d’anxiété grave et chronique. On s’axe alors sur la cause, les attitudes et/ou les comportements.
  • L’anxiété est une réaction normale à une émotion déterminée, mais désagréable. Elle peut être accompagnée de symptômes somatiques tels que palpitations, pyrosis, sensation d’oppression, maux de tête…
  • Le traitement médicamenteux a un effet limité, il ne s’attaque pas à la cause. Le traitement non médicamenteux a une place bien plus importante. Dans certains cas, l’aide d’un spécialiste est indiquée.

 

Conseils au patient anxieux :

  • Il est important pour le patient d’apprendre à maîtriser son anxiété.
  • Ne pas avoir honte de ses sentiments d’anxiété ou de panique, mais au contraire d’en parler autour de lui.
  • Ne pas se soucier de ce que les autres pensent de lui.
  • Essayer de ne pas éviter les situations générant chez lui de l’anxiété. S’il les affronte, il remarquera que l’inquiétude, les tremblements et la transpiration disparaissent au bout d’un certain temps.

2.3Conseils pratiques au patient

  • Les exercices respiratoires et de détente peuvent aider à contrôler les perceptions. En ligne, on trouve aussi beaucoup d’exercices de détente et d’exercices respiratoires (voir Outils).
  • Eviter d’inspirer profondément, mais expirer à fond.
  • Pratiquer la respiration abdominale ; elle diminue la tachycardie, les paresthésies et les tensions musculaires.

    Technique de la respiration abdominale :

    1. Fermer les yeux et poser les mains sur le ventre ;
    2. Expirer à fond ;
    3. Inspirer ensuite brièvement et faire une pause pendant 1 à 2 secondes ;
    4. Expirer de nouveau à fond ;
    5. Sentir le mouvement du ventre (et donc pas de la cage thoracique) ;
    6. Répéter cela 10 fois.
  • En cas d’hyperventilation, il est recommandé d’inspirer son propre air en milieu confiné (dans un sac ou dans l’espace créé en joignant les 2 mains).
  • Analyser sa crise d’anxiété afin d’apprendre à relativiser et à prendre du recul. Une technique d’analyse possible est la suivante :
    1. Partager une feuille de papier en 2 colonnes ;
    2. Dans la colonne de gauche, on note les réactions, les perceptions, les émotions et les pensées qui sont venues à l’esprit ;
    3. Dans la colonne de droite, on décrit ce qui s’est passé sans jugement ni explication (en tant que spectateur neutre) ;
    4. Ensuite, on compare les 2 colonnes et on examine :
      • si les réactions sont proportionnées par rapport à l’événement ou la situation ;
      • si les réactions ont duré longtemps ;
      • si ce qui s’est passé fait penser à d’autres situations antérieures.
  • Limiter sa consommation d’alcool. Il diminue l’anxiété à très court terme, et le patient risque rapidement de développer une accoutumance et une dépendance en cas de consommation dans ce but.

2.4(Ré)orienter le patient

Il existe plusieurs formes de troubles anxieux, et ce n’est pas facile de déterminer si un patient se fait trop de soucis inutilement ou s’il souffre d’un trouble anxieux.

Une orientation vers le médecin est recommandée dans les cas suivants :

  • L’anxiété ou l’inquiétude du patient est excessive par rapport à la situation.
  • Le patient dit lui-même qu’il souffre de son inquiétude ou de son angoisse.

Le médecin généraliste peut, à son tour, décider d’adresser le patient à un spécialiste. Cela est déjà possible lorsque les symptômes d’anxiété sont légers.

2.5Les thérapies non médicamenteuses à long terme

La psychothérapie

Le traitement se déroule par étapes.

  • On commence toujours par de la psychoéducation (voir plus haut). Chez certains patients, ces explications peuvent suffire pour que les symptômes d’anxiété disparaissent.
  • Si la psychoéducation seule ne suffit pas, on peut commencer une prise en charge autonome en recourant à des techniques de thérapie cognitivo-comportementale. Cela peut se faire sous accompagnement par le médecin généraliste, ou bien on peut opter pour un accompagnement à distance (par exemple via internet).
  • Si cela non plus n’a pas d’effet suffisant, le patient est adressé à un intervenant pour débuter une thérapie cognitivo-comportementale ou un traitement médicamenteux. Cette troisième étape sera immédiatement débutée si le patient n’est pas ouvert à une prise en charge autonome ou si sa souffrance est sévère et/ou en cas de dysfonctionnement social grave ou de comorbidité psychique. Dans le cas de trouble obsessionnel compulsif ou de stress post-traumatique aussi, il est conseillé d’orienter le patient vers un intervenant parce que ces affections nécessitent un traitement spécialisé.
  • L’association de la psychothérapie et d’un traitement médicamenteux se justifie lorsque les traitements séparés n’ont pas d’effet suffisant.

LA Thérapie cognitivo-comportementale

La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) associe une thérapie cognitive et une thérapie comportementale.

  • La thérapie cognitive est axée sur les pensées et la manière dont elles déterminent les émotions et les actes. Une première phase permet d’établir un lien entre, d’une part, les pensées et le style de pensées et, d’autre part, la cause des troubles anxieux. Dans une deuxième phase, on apprend à gérer ses pensées d’une autre manière (par exemple en encourageant à juger les pensées angoissantes par rapport à la réalité de sorte que, grâce à des pensées plus rationnelles au sujet des phénomènes angoissants, l’anxiété diminue).
  • La thérapie comportementale considère que les changements ont leur point de départ dans le comportement. La façon dont nous agissons modifie nos pensées et nos sentiments (on peut ainsi traiter le comportement d’évitement par des « expositions in vivo » : en s’exposant progressivement de plus en plus à la situation angoissante, on finit par faire disparaître l’anxiété).

« Apprendre à penser autrement » et « apprendre à agir autrement » sont donc les deux piliers de la TCC. Selon les besoins du patient, l’accent est mis sur un procédé cognitif ou sur un procédé comportemental.

2.6Phytothérapie (délivrance libre)

Dans le Répertoire commenté des Médicaments figure un certain nombre de médicaments qui contiennent des extraits de plantes, notamment dans le chapitre « Hypnotiques, sédatifs, anxiolytiques ». Elles ont fait l’objet d’une procédure d’enregistrement simplifié vu :

  • leur usage traditionnel : il n’y a pas suffisamment de preuves provenant d’essais cliniques, mais leur efficacité est plausible et il a été démontré qu’elles ont été utilisées de cette façon de manière sûre pendant au moins 30 ans, dont au moins 15 ans en Union Européenne ;
  • ou leur usage bien établi : il existe des données bibliographiques fournissant une preuve scientifique de leur efficacité et de leur sécurité lorsqu’elles sont utilisées de cette manière, et couvrant une période d’au moins 10 ans en Union européenne.

Des compléments alimentaires et des dispositifs médicaux à base de plantes sont également disponibles avec mention d’un effet favorable sur le sommeil, l’anxiété et le stress.
À l’heure actuelle, on n’a pas observé d’effets indésirables à long terme (dépendance, tolérance) lors de l’utilisation de ces plantes. Mais leur administration ne doit pas faire oublier au patient l’importance des mesures non médicamenteuses, de la recherche et de la prise en charge de la cause de ses plaintes.

Aucune information n’est disponible sur l’efficacité de la phytothérapie en cas de phobie sociale ou de trouble panique. La valériane (Valeriana officinalis) et la passiflore (Passiflora incarnata) ont été étudiées dans les troubles anxieux généralisés, mais pas suffisamment pour leur déterminer une place claire dans cette prise en charge.

Pour la valériane : voir ici.

Dans une monographie consacrée à la passiflore (approuvée en 2014), le comité des médicaments à base de plantes de l’EMA (HMPC) conclut que les préparations à base de passiflore peuvent être utilisées dans les troubles du sommeil, dans la réduction de l’anxiété et dans le soulagement symptomatique du stress chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans.

Effets indésirables :

  • des cas d’hypersensibilité, de nausées et de tachycardie ont été signalés dans la littérature.

Précautions :

  • par manque de données, l’administration chez la femme enceinte ou allaitante, et chez l’enfant de moins de 12 ans n’est pas recommandée;
  • en cas de persistance des symptômes au-delà de 2 semaines, une visite chez le médecin sera envisagée.

Interactions :

  • une augmentation des effets sédatifs de la passiflore est possible en association avec d’autres médicaments sédatifs ou la consommation d’alcool.

Spécialités à base de plantes

www.cbip.be 

Indications et posologie usuelle

www.cbip.be et RCP

Contenant extrait sec de Valeriana officinalis uniquement :
Dormiplant Mono®, Relaxine®, Sedistress Sleep®, Valdispert Relax®, Valdispert Bedtime®
Insomnie :
450 mg à 500 mg 1/2h avant le coucher
+ 450 mg à 500mg plus tôt dans la soirée si nécessaire
Troubles nerveux légers :
450 mg à 500 mg 3 à 4x par jour maximum
Contenant extrait sec de Passiflora incarnata uniquement :
Sedistress®
Symptômes modérés du stress mental :
200 mg à 400mg matin et soir
Faciliter l’endormissement :
200 mg à 400 mg 1/2h avant le coucher
Autres plantes et associations :
Aubeline®, Calmiplant®, Rodizen®, Sedinal®, Seneuval®, Valdispert Sleep®, Valdispert Stress®
Voir RCP

2.7Les médicaments

Dans les troubles anxieux, la préférence doit également être accordée à une prise en charge non médicamenteuse en raison de l’efficacité du traitement et de l’absence d’effets indésirables, quel que soit le type d’anxiété (anxiété généralisée, phobie, trouble panique). Les médicaments ont une place en cas de troubles sévères ou d’échec de la prise en charge non médicamenteuse.

Les médicaments utilisés dans ces cas sont principalement :

  • Des benzodiazépines (BZD) : l’effet est rapide, mais semble diminuer après quelques semaines. Vu le risque d’effets indésirables (tolérance, dépendance…), la durée de traitement doit être la plus courte possible (1 à 2 semaines). Cependant, la plupart des troubles anxieux persistent des mois voire des années. Les BZD vont de ce fait souvent être administrées sur une longue période. Elles vont ainsi être à l’origine d’une dépendance physique et psychique. Il est donc préférable d’utiliser des molécules à longue durée d’action (Clobazam, clonazepam, clorazepate, cloxazolam, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, loflazepate d’éthyle,  nitrazepam, nordazepam, prazepam) ou à durée d’action intermédiaire (Alprazolam, bromazepam, brotizolam, clotiazepam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam). Elles présentent un risque moindre de symptômes de sevrage par rapport aux molécules à courte durée d’action.
  • Des antidépresseurs tricycliques ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline : leur effet n’apparaît qu’après quelques semaines et leurs effets indésirables sont souvent à l’origine de l’arrêt du traitement.
  • Des béta-bloquants: à faible dose, ils sont efficaces dans les angoisses de performance lors d’examens ou de prestations en public (trac).
  • La prégabaline: elle semble efficace à court terme dans l’anxiété généralisée en cas d’intolérance aux autres traitements ou en cas d’interactions médicamenteuses. Elle est la source de nombreux effets indésirables.

Effets secondaires ou symptômes anxieux ?

Certains médicaments provoquent des effets secondaires proches des symptômes de l’anxiété.

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments pouvant être à l’origine d’anxiété ou de symptômes physiques qui peuvent être confondus avec une anxiété
Amphétaminiques bupropion, méthylphénidate…
Corticoïdes méthylprednisolone, prednisolone…
Sympathicomimétiques adrénaline, pseudoéphédrine, phényléphrine…
Médicaments du sevrage tabagique  varénicline, nicotine
Sympathicomimétiques adrénaline, pseudoéphédrine, phényléphrine…
Médicaments du sevrage tabagique varénicline, nicotine
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sildénafil, tadalafil, vardénafil
Autres disulfiram, lévothyroxine, mémantine, naltrexone, théophylline…

 

Médicaments pouvant augmenter l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentés
Antihistaminiques H1 sédatifs alimémazine, chlorphénamine, diphenhydramine, dimenhydrinate, hydroxyzine, méclozine, prométhazine…
Antidépresseurs sédatifs amitriptyline, clomipramine, doxépine, maprotiline, miansérine, mirtazapine…
Antipsychotiques lévomépromazine, halopéridol, pimozide, tiapride, aripiprazole, clozapine…
Opioïdes morphine, buprénorphine, tramadol, codéine, éthylmorphine…
Antiépileptiques acide valproïque, carbamazépine, gabapentine, lamotrigine, phénytoïne…
Antihypertenseurs centraux clonidine, méthyldopa, moxonidine
Autres baclofène…

Interactions pharmacocinétiques

  • diazepam = substrat CYP2C19
    Attention aux inducteurs et aux inhibiteurs enzymatiques du CYP2C19
  • alprazolam, midazolam, triazolam = substrats CYP3A4
  • zolpidem, zopiclone = substrats CYP3A4
    Attention aux inducteurs et aux inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4

Stress

3.1Stress Normal, surmenage, burn-out ou dépression ?

Le stress « normal »

Le stress est en effet une réaction naturelle et un important mécanisme de survie. Il peut être considéré comme une réaction saine d’adaptation à une situation anormale ou à un événement anormal.

Les signaux de stress sont des signaux du corps et de l’esprit qui indiquent qu’un changement est nécessaire dans la situation.

Une « situation de stress » prolongée ou chronique est malsaine et comporte un risque de cercle vicieux et d’épuisement (exploitation abusive). Du fait de l’épuisement, la réaction finit par ne plus correspondre au stimulus. La coupe est pleine, et chaque goutte supplémentaire la fait déborder.

Si les facteurs de risque restent présents, la réaction de stress peut entraîner un épuisement et elle n’est plus saine. À ce moment, une situation de surmenage ou de burn-out peut apparaître.

Quand le stress devient chronique

Plus la situation de stress devient chronique, plus l’impact sur les capacités fonctionnelles du patient peut devenir important, étant donné que le patient paraît ne pas être suffisamment en état de gérer la situation (échec des stratégies d’adaptation), et les signaux de stress renforcent encore le sentiment de menace.

Un surmenage prolongé peut en outre provoquer d’autres affections psychiatriques. Il est important d’être attentif aux problèmes liés au stress et d’intervenir rapidement.

Dans le stress professionnel, il y a un déséquilibre entre, d’une part, les capacités ou les besoins de la personne et, d’autre part, la nature du travail ou du milieu de travail. Ce déséquilibre peut être dû à différents facteurs :

  • Les caractéristiques personnelles telles que l’exigence vis-à-vis de soi-même et vis-à-vis des autres, l’incapacité à dire « non », le manque de capacité à planifier ou un mauvais équilibre entre le travail et la vie privée.
  • Le contenu du travail: par exemple, le manque de clarté concernant les tâches ou les responsabilités ou une pression constante pour travailler.
  • Les caractéristiques de l’équipe dans laquelle on travaille comme des conflits, une mauvaise ambiance, des taquineries, une mauvaise discussion des conventions, plusieurs fonctions avec des conflits d’intérêts, le peu de valorisation.
  • Les caractéristiques de l’organisation: elles ne sont pas en bonne correspondance avec celles de la personne. Par exemple, une organisation innovante, tandis que le travailleur a besoin de stabilité.

Stress et distinction entre « situation de stress », surmenage (« pré-burn-out ») et burn-out.

Caractéristique du « surmenage »

  • Plusieurs signaux de stress graves (voir les signaux du stress à 4 niveaux).
  • Sentiment de perte de contrôle ou d’impuissance comme réaction à l’incapacité de gérer les facteurs de stress dans la vie de tous les jours.
  • La gestion du stress est insuffisante. La personne n’en peut plus et a le sentiment de perdre le contrôle.
  • Les symptômes entraînent un dysfonctionnement sur le plan socioprofessionnel.

Caractéristiques du « burn-out »

  • Le burn-out est le dernier stade du surmenage suite à un stress chronique qui conduit à un dérèglement du système neurohormonal, avec pour conséquence la panoplie des symptômes physiques et des dysfonctionnements psychiques.
  • Outre les caractéristiques du surmenage, il existe un certain nombre de symptômes spécifiques du burn-out :
    - Fatigue extrême persistante, épuisement (émotionnel)
    - Dépersonnalisation, démotivation, cynisme
    - Sentiment d’incompétence/échec
  • Les symptômes du burn-out ont débuté il y a plus de six mois et sont donc qualifiés de chroniques.
  • Les problèmes des patients atteints de burn-out sont le plus souvent en rapport avec le travail, mais d’autres domaines de la vie peuvent aussi être concernés (par exemple chez les aidants proches). Si le patient ressent le travail comme un facteur de stress, il est souvent face à un dilemme : quitter le travail ou rester. Il y a une ambivalence entre la volonté de se battre pour rester actif et l’épuisement qui pousse à quitter le milieu du travail.
  • Les symptômes de burn-out ressemblent très fort à ceux de la dépression. Le plus souvent, le burn-out est lié principalement à une situation de travail, tandis que la dépression touche tous les aspects de la vie. Le burn-out peut mener à la dépression.

3.2nformer le patient (messages à faire passer)

Les trois principales questions du patient sont toujours les suivantes :

  • Qu’est-ce que j’ai ?
  • À quoi est-ce dû ?
  • Que puis-je faire pour en sortir ?

Comprendre de quoi il s’agit est une étape essentielle pour le patient.

  • Le stress fait partie du quotidien. Léger et épisodique, il est acceptable et même bénéfique. Mais dans certains cas, l’organisme ne parvient plus à résister aux tensions, ce qui peut engendrer des plaintes d’ordre psychologique ou physique. Elles constituent des signaux d’alarme auxquels il faut prêter attention !
  • Le traitement médicamenteux du stress est limité, il ne s’attaque pas à la cause. Il est important de ne pas minimiser la situation et de pouvoir rétablir l’équilibre qui s’est rompu. Cela sera réalisable grâce à quelques conseils pour augmenter sa résistance au stress et diminuer les tensions. Dans certains cas, une prise en charge non médicamenteuse spécialisée sera nécessaire.
  • L’hypersomnie est fréquente au début de la prise en charge du stress, car une phase de récupération est nécessaire au vu du déficit énergétique engendré par le stress.
  • Rassurer le patient en cas de plaintes de transpiration excessive au moment de l’éveil. Elle est due à une activation neurovégétative, et diminuera en cours de traitement grâce à une diminution du stress.

3.3Conseils pratiques au patient

Comment augmenter sa résistance au stress et diminuer les tensions ?

  • Avoir un bon équilibre entre travail et détente.
  • Trouver un exutoire à ses tensions : sport, marche, yoga, hobby…
  • Rechercher et faire ce qui procure du plaisir. Essayer de se réserver chaque jour un moment libre pour faire une activité agréable.
  • Avoir une bonne hygiène de vie :
    • dormir suffisamment, manger sainement et pratiquer une activité physique régulière ;
    • éviter de fumer, de grignoter, de consommer des boissons alcoolisées ou contenant de la caféine.
  • Chercher un soutien dans son entourage.
  • Identifier les situations génératrices de stress et essayer, dans la mesure du possible, de les éviter. Si ce n’est pas possible, essayer d’aborder la situation différemment et de la voir avec les yeux d’un autre.
  • Etablir un planning de travail, dresser la liste des tâches à réaliser et déterminer un ordre de priorité.
  • Apprendre à dire non.

La gestion du stress

Dans le cadre de la gestion du stress, il n’y a pas de méthode meilleure qu’une autre. Ce qui convient à une personne n’est pas nécessairement efficace chez une autre. Le principe fondamental de la gestion du stress est la diminution de la charge et l’augmentation des moyens de la supporter.

  • Pour diminuer la charge, on peut avoir recours aux techniques cognitives pour, par exemple, identifier les causes du stress (à l’aide d’un journal) et essayer de les éviter ou de les modifier. La (re)structuration des priorités peut aussi aider. Il s’agit d’élaborer un planning de travail ou une liste de tout ce qui doit se passer. Ainsi, on se vide la tête et on a le sentiment de contrôler. Il convient d’oser barrer des éléments de la liste et d’oser dire non !
  • Pour augmenter les moyens de supporter la charge, on peut recourir aux techniques de relaxation et de méditation.

Un support écrit des conseils donnés oralement permet au message de mieux persister.

3.4(Ré)orienter le patient

Le stress n’a pas d’effet secondaire négatif tant que la tension ressentie est en rapport avec ce qui la provoque et tant qu’il ne dure pas et qu’il est sous contrôle. Il est nécessaire d’orienter vers un médecin dans les cas suivants :

  • Les symptômes de stress ne sont pas en rapport avec ce qui les provoque ;
  • Les symptômes de stress ne sont pas sous contrôle ;
  • Il y a de longues périodes de stress, sans restauration. Cela peut causer des problèmes physiques, tels que :
    - maux de tête, douleurs à la nuque, douleurs au dos, raideur au lever ;
    - hyperventilation ;
    - insomnie ;
    - mains et pieds froids ;
    - vision trouble, vision double ;
    - tension artérielle élevée, symptômes cardiaques ;
    - symptômes gastro-intestinaux ;
    - vertiges ;
    - sensibilité aux maladies et aux infections.

3.5Les thérapies non médicamenteuses à long terme

Si la psychoéducation et la gestion du stress ne sont pas d’une aide suffisante, il vaut mieux adresser le patient à une assistance spécialisée.

La thérapie cognitivo-comportementale est également recommandée en cas d'anxiété dans cette phase. Elle associe une thérapie cognitive et une thérapie comportementale.

  • La thérapie cognitive est axée sur les pensées et la manière dont elles déterminent les émotions et les actes. Une première phase permet d’établir un lien entre, d’une part, les pensées et le style de pensées et, d’autre part, la cause de l'angoisse. Dans une deuxième phase, on apprend à gérer ses pensées d’une autre manière.
  • La thérapie comportementale considère que les changements ont leur point de départ dans le comportement. La façon dont nous agissons modifie nos pensées et nos sentiments.

« Apprendre à penser autrement » et « apprendre à agir autrement » sont donc les deux piliers de la TCC. Selon les besoins du patient, l’accent est mis sur un procédé cognitif ou sur un procédé comportemental.

3.6Phytothérapie (délivrance libre)

Dans le Répertoire commenté des Médicaments figurent un certain nombre de médicaments qui contiennent des extraits de plantes, notamment dans le chapitre « Hypnotiques, sédatifs, anxiolytiques ». Elles ont fait l’objet d’une procédure d’enregistrement simplifié vu :

  • leur usage traditionnel : il n’y a pas suffisamment de preuves provenant d’essais cliniques, mais leur efficacité est plausible et il a été démontré qu’elles ont été utilisées de cette façon de manière sûre pendant au moins 30 ans, dont au moins 15 ans en Union Européenne 
  • ou leur usage bien établi : il existe des données bibliographiques fournissant une preuve scientifique de leur efficacité et de leur sécurité lorsqu’elles sont utilisées de cette manière, et couvrant une période d’au moins 10 ans en Union européenne.

Des compléments alimentaires et des dispositifs médicaux à base de plantes sont également disponibles avec mention d’un effet favorable sur le sommeil, l’anxiété et le stress.
À l’heure actuelle, on n’a pas observé d’effets indésirables à long terme (dépendance, tolérance) lors de l’utilisation de ces plantes. Mais leur administration ne doit pas faire oublier au patient l’importance des mesures non médicamenteuses, de la recherche et de la prise en charge de la cause de ses plaintes.

3.7Médicaments

Les plaintes liées au stress signalent au patient un déséquilibre entre ses ressources et les problèmes qu’il doit affronter. La prise en charge consistera surtout en une psychoéducation du stress, ainsi qu’au rétablissement de l’équilibre rompu. La prescription de psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs par exemple) n’a pas de véritable place dans ces cas, car elle peut faire croire au patient que sa situation s’améliore, et à ses yeux minimiser son importance et ses conséquences.

À titre exceptionnel, un traitement médicamenteux peut compléter la prise en charge non médicamenteuse, notamment en cas de plaintes de troubles du sommeil liés au stress : benzodiazépine à durée d’action intermédiaire ou z-drug.

Pour les autres médicaments, il n’existe pas d’évidence scientifique.

Bien utiliser les BZD

4.1Les benzodiazépines en général

Les benzodiazépines possèdent des actions sédatives, hypnotiques, anxiolytiques, myorelaxantes et anticonvulsivantes. Ces différentes actions pharmacologiques sont dues à la nature ubiquitaire du GABA dans le système nerveux central. Ainsi, les récepteurs centraux (région limbique, amygdale, hippocampe) seraient responsables des activités sédatives, anxiolytiques et anticonvulsivantes. Les récepteurs de la moelle épinière induiraient les effets myorelaxants.

Structure chimique

C’est en 1960 qu’est apparue la première BZD : le chlordiazépoxide. Trois ans plus tard sera synthétisé le diazépam puis, en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam. Les BZD ont remplacé très rapidement les autres anxiolytiques, sédatifs et anticonvulsivants, dont les barbituriques et le méprobamate. Les raisons de cette suprématie résident dans leur plus grande marge thérapeutique, leur moindre toxicité aiguë et chronique et le peu d’induction enzymatique relevé.

Noyau benzodiazépine

Propriétés pharmacologiques

Les benzodiazépines (BZD) exercent la plupart, si ce n’est toutes, leurs actions pharmacologiques par une interaction spécifique au niveau des récepteurs GABAergiques. Pour rappel, le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau ; il joue un rôle important dans le contrôle de l’hyperactivité neuronale associée entre autres à l’anxiété.

Son action résulte de la stimulation d’un récepteur pentamérique à la surface des neurones, couplé à l’entrée d’ions chlorure dans la cellule. Le récepteur au GABA résulte de l’association de 5 sous-unités parmi un choix d’au moins 18 protéines différentes (a1-6, b1-3, g1-3, r1-3, d, e, q). Ces différentes sous–unités semblent être impliquées dans la polarité des BZD. La sous-unité a2 semble favoriser l’effet anxiolytique. Ceci expliquerait pourquoi le zolpidem, qui a une affinité élevée pour la sous-unité a1 et une faible affinité pour la sous-unité a2, n’a pas d’effet anxiolytique.

Les récepteurs du GABA sont divisés en deux classes (GABA A et GABA B) en fonction de leur spécificité pour certains agonistes ou antagonistes.

Le rôle du récepteur GABA A est de régler l’ouverture d’un canal ou ionophore chlorique. Les modulateurs allostériques positifs de la transmission GABAergique (c’est-à-dire au niveau d’un point d’impact différent du site de liaison au GABA ou au canal chlorique) sont les BZD, les barbituriques, les substances apparentées aux BZD (imidazopyridines (zolpidem)), les dérivés de la cyclopyrrolone (zopiclone), le zaléplone, les hormones sexuelles et l’alcool.

L’occupation du récepteur aux BZD par un agoniste (BZD) favorise l’action du récepteur GABA, ce qui augmente la fréquence d’ouverture du canal chlore et la pénétration des ions chlore à travers l’ionophore ; le neurone ainsi hyperpolarisé devient moins excitable (l’augmentation de la polarisation membranaire diminue la probabilité de décharge du neurone). En d’autres termes, la prise de BZD contribue ainsi à réduire l’anxiété en potentialisant l’effet du GABA.

Les antagonistes de BZD

Le flumazénil (Anexate®) est un antagoniste des benzodiazépines. Cette substance administrée seule n’a pas d’action pharmacologique et n’empêche pas le GABA endogène d’agir. Il est par exemple indiqué pour le raccourcissement du temps de sédation d’une benzodiazépine après une intervention chirurgicale. Il est aussi l’antagoniste spécifique dans les surdosages iatrogènes ou suicidaires.

4.2Les différents BZD (classification)

La classification des BZD

Toutes les BZD ont des propriétés hypnotiques, anxiolytiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes. Quel que soit l’effet clinique que l’on peut attendre, il dépend de la dose et de la pharmacocinétique de la benzodiazépine. Il est donc commode de classer les BZD en fonction de leur rapidité d’action et de leur durée d’action.

Classification en fonction de la rapidité d’action

L’idéal est qu’un somnifère agisse rapidement et que son effet soit terminé avant le lendemain matin. Les facteurs qui déterminent la rapidité de l’entrée en action sont la vitesse de résorption et la distribution dans les tissus. Le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) après la prise peut être considéré comme une mesure de la vitesse de résorption.
Les BZD plus lipophiles se distribuent plus rapidement et en plus grande quantité dans l’organisme, et leur demi-vie de distribution est plus courte (par ex. l’administration de diazépam en cas de crise d’angoisse et d’agitation)

Classification en fonction de la durée d’action

Pour une utilisation comme anxiolytique, il est important que l’action se maintienne assez longtemps. Les tableaux 6, 7, 8 et 9 donnent la demi-vie d’élimination pour les BZD et les hypnotiques Z qui sont commercialisés en Belgique. À ce sujet, il convient de remarquer que la relation entre la demi-vie d’élimination et la durée d’action n’est pas aussi simple qu’il y paraît. La durée d’action est déterminée par la distribution, l’élimination et la présence ou l’absence des métabolites actifs et aussi par la durée du traitement et la posologie de la benzodiazépine.

Le Centre belge d’information pharmacothérapeutique (CBIP) classe les benzodiazépines comme suit :

  • les BZD à courte durée daction : triazolam et midazolam (injection, voie orale)
  • les BZD à durée d’action intermédiaire : alprazolam, bromazépam, brotizolam, clotiazépam, loprazolam, lorazépam, lormétazepam, oxazépam
  • les BZD à longue durée daction : clobazam, clonazépam, clorazépate, cloxazolam, diazépam, loflazépate d’éthyle, flunitrazépam, flurazépam, nitrazépam, nordazépam et prazépam

Classification en fonction de l’affinité avec le récepteur

Bien qu’il n’y ait guère de différence dans leur mode d’action, les BZD diffèrent cependant les unes des autres quant à leur affinité pour le récepteur, ce qui fait que les posologies recommandées diffèrent :

  • Forte affinité : par exemple alprazolam (0,75-1,5 mg par jour), flunitrazépam (1 mg).
  • Faible affinité : par exemple oxazépam (30-60 mg par jour).

Benzodiazépines à courte durée daction (demi-vie < 4 heures)

Nom de la substance Spécialités Demi-vie (heures) (notice scientifique) Indication (notice scientifique)
Triazolam Halcion® 2,7-3,2 Insomnie (également en lien avec l’anxiété)
Midazolam Buccolam® Midazolam Accord Healthcare® et autres

3,4

1,5 – 2,5

Épilepsie Sédation/anesthésie
Benzodiazépines à durée d’action intermédiaire
Nom de la substance Spécialités Demi-vie (heures) (notice scientifique) Indication (notice scientifique)
Alprazolam Xanax® et autres 12-15 Anxiété
Bromazepam Lexotan® et autres 20 Anxiété
Brotizolam Lendormin® 3-6 Insomnie
Clotiazepam Clozan® (3-18)* Anxiété et insomnie due à l’anxiété
Loprazolam Dormonoct® 6-8 Insomnie
Lorazepam Serenase® Temesta® et autres 14 12-16 Anxiété et insomnie due à l’anxiété Anxiété
Lormetazepam Loramet® Noctamid® Stilaze® et autres 10 (moyenne) Insomnie
Oxazepam Oxazepam EG® 6-8 Anxiété

* demi-vie du métabolite actif

Benzodiazépines à longue durée daction (demi-vie > 20 heures)

Nom de la substance Spécialités Demi-vie (heures) (notice scientifique) Indication (notice scientifique)

Clobazam

Frisium®

36, 79* (médiane)

Anxiété et épilepsie

Clonazepam

Rivotril®

20-60 (30 moyenne)

Épilepsie

Clorazepate

Tranxene®

50* (moyenne)

Anxiété et alcoolisme

Cloxazolam

Akton®

66 ± 10

Anxiété et insomnie due à l’anxiété

Diazépam

Valium® et autres

48, 100*

Anxiété, syndrome de sevrage, crampes musculaires, épilepsie et sédation/anesthésie

Loflazepate d’éthyle

Victan®

75 (moyenne)

Anxiété et insomnie due à l’anxiété

Flunitrazepam

Flunitrazepam EG®

16-35, (23-33)*

Insomnie

Flurazepam

Staurodorm®

(7-8)*, (24-60)*

Insomnie due à l’anxiété

Nitrazepam

Mogadon®

30

Insomnie et épilepsie

Nordazepam

Calmday®

54,7 ± 17,7

Anxiété

Prazepam

Lysanxia® et autres

65 (moyenne)

Anxiété

* demi-vie du métabolite actif

Remarque : seules les indications de la ou des spécialités de référence ont été retenues dans le tableau ci-dessus, à moins d’un retrait du marché.

Z-drugs

Nom de la substance Spécialités Demi-vie (heures) (notice scientifique) Indication (notice scientifique)
Zolpidem Stilnoct® et autres Moyenne 2,4 (0,7-3,5) Insomnie
Zopiclone Imovane® et autres 5 Insomnie

Les applications des BZD

Application comme anxiolytique :

Les BZD ont l’avantage d’être efficaces très rapidement et dès la première prise (selon le mode d’administration). Toutefois, elles ne sont envisagées que pour un traitement de courte durée, car il y a un risque de dépendance et d’effets secondaires cognitifs. Pour un traitement de longue durée de l’anxiété, il est recommandé d’avoir plutôt recours à des antidépresseurs. L’utilisation combinée d’un antidépresseur et d’une BZD dans la phase initiale peut être utile en attendant l’effet de l’antidépresseur. L’action anxiolytique des BZD apparaît en effet dès les premières heures après la prise. En outre, contrairement aux antidépresseurs, les BZD ne provoquent pas d’augmentation de la nervosité au début du traitement. Cependant, une utilisation prolongée de BZD aurait une influence négative sur les résultats en cas de dépression.

Application comme hypnotique :

Les BZD raccourcissent le délai d’endormissement et augmentent le temps de sommeil total principalement par l’augmentation du sommeil léger. Les réveils au cours du sommeil sont plus fréquents, et la fragmentation du sommeil augmente. Il y a aussi une diminution du sommeil profond, qui se restaure toutefois progressivement lorsque la dose est diminuée ou si le traitement est interrompu. En cas d’application correcte pendant une brève période (2 à 4 semaines), l’influence sur le sommeil paradoxal (sommeil REM, pour Rapid Eye Movement) est minime. Ce sommeil paradoxal est essentiel et, s’il est raccourci, il peut, par une augmentation compensatoire (rebond), causer des rêves anxiogènes. L’utilité des BZD n’est reconnue que pour une utilisation pendant une courte période étant donné qu’une dépendance peut s’installer après 1 à 2 semaines.

Remarque :

Le zopiclone et le zolpidem font partie de ce qu’on appelle les hypnotiques « Z » ou « z-drugs ». Bien que ces substances ne contiennent pas la structure des BZD, elles exercent leur action au niveau des récepteurs pour les BZD. Cette action se limite toutefois à un effet hypnotique. Des modifications de la structure du sommeil seraient beaucoup moins présentes. En outre, la demi-vie biologique est le plus souvent plus courte que celle des BZD, et les patients seraient moins exposés à l’accoutumance. Les arguments sont cependant insuffisants pour indiquer une préférence pour l’un ou l’autre groupe.

Application comme sédatif/anesthésique :

Dans le domaine de l’anesthésie, le midazolam et d’autres BZD, notamment l’alprazolam, le diazépam et le lorazépam, peuvent être utilisés comme prémédication préalablement à l’anesthésie générale et pour la sédation (anxiolyse) dans les interventions chirurgicales lourdes.

Application comme myorelaxant :

Les BZD dont les firmes pharmaceutiques font la promotion pour leurs propriétés myorelaxantes sont le diazépam et le tétrazépam (retiré du marché en 2013 en raison de réactions cutanées graves).

Application comme antiépileptique :

Pour couper des crises tonico-cloniques prolongées ou répétitives, on peut utiliser le lorazépam, le diazépam ou le midazolam. Les BZD sont également souvent administrées en cas de sevrage alcoolique aigu et, dans ce cas à dose élevée, entre autres pour prévenir les crises épileptiques.

4.3Effets secondaires

Utilisation abusive

Les paramètres susmentionnés (rapidité d‘action, durée d’action et affinité pour le récepteur) déterminent la possibilité d’une utilisation abusive de la BZD. Le risque est plus élevé avec les BZD qui entrent rapidement en action, dont la durée d’action est brève et qui ont une forte affinité pour le récepteur. Certains toxicomanes font surtout un usage abusif de flunitrazépam, médicament assimilé aux stupéfiants.

Effets indésirables des BZD et des produits apparentés (hypnotiques Z ou « Z-drugs »)

Bien que les BZD et les produits apparentés soient généralement bien tolérés, ils ont de nombreux effets indésirables qui sont généralement la conséquence de leur action. Il s’ensuit que l’indication pour une utilisation de BZD doit être bien déterminée, la dose sera la plus faible possible, et la durée du traitement la plus courte possible. L’éventail des effets indésirables des Z-drugs est comparable. Les effets indésirables les plus fréquents sont répartis comme suit :

Effets cognitifs (ils sont dépendants de la durée du traitement et de la posologie) 

  • Sédation excessive, somnolence, troubles de la mémoire et de la concentration.
  • Confusion (surtout chez les personnes âgées), anesthésie émotionnelle.
  • Amnésie antérograde : incapacité à intégrer de nouvelles informations, à se les inculquer ou à les apprendre. Le plus souvent, cette forme de perte de mémoire commence quelques heures après la prise de la BZD. Cette amnésie s’accompagne d’un comportement inapproprié.

Effets psychomoteurs

  • Perturbation de la coordination des mouvements et hypotonie musculaire avec risque accru de chutes.
  • Influence négative sur le comportement lors de la conduite de véhicules.

Tolérance

La tolérance est un phénomène physiologique où la réponse de l’organisme à la dose initiale diminue progressivement. Une dose plus élevée est donc nécessaire pour obtenir l’effet initial. Cela peut concerner autant les effets souhaités que certains effets indésirables. La tolérance est plus marquée pour les effets anticonvulsivants et les effets sédatifs.

Dépendance psychique/physique, symptômes de sevrage et effet rebond

  • La dépendance est le besoin psychique ou physique de poursuivre la prise d’un médicament. C’est le plus souvent la conséquence de la survenue de symptômes de sevrage psychiques et physiques lorsqu’un traitement est diminué trop rapidement ou lorsqu’il est arrêté. Les symptômes peuvent être de l’angoisse, des symptômes grippaux, des crampes musculaires, de l’irritabilité, de la somnolence, des cauchemars, des troubles sensoriels. La dépendance peut déjà survenir après deux semaines de traitement. Le risque est le plus important en cas de doses élevées ou d’utilisation prolongée et dans le cas de BZD ayant une forte affinité pour le récepteur et une demi-vie relativement courte (par exemple lorazépam, alprazolam).
  • On parle d’effet rebond lorsque les symptômes, qui étaient contrôlés par la prise du traitement, réapparaissent de manière plus prononcée après l’arrêt du traitement ou la diminution de la posologie. En cas d’insomnie rebond par exemple, le patient s’endort moins rapidement, le sommeil est plus entrecoupé et dure moins longtemps. Ce phénomène ne dure toutefois qu’une ou deux nuits, mais cela peut entraîner le patient à recommencer la prise de BZD.

Réactions paradoxales et désinhibition

Les BZD peuvent occasionnellement provoquer une excitation paradoxale avec une aggravation de l’insomnie, de l’anxiété et même de l’agitation et de l’agressivité, surtout chez les personnes âgées, les enfants, les patients psychiatriques ou en cas de consommation abusive d’alcool. Ces réactions peuvent avoir de graves implications et peuvent conduire à commettre des actes de violence et des actes criminels, à avoir un comportement suicidaire...

Effet résiduel

Sédation résiduelle pendant la journée en cas d’utilisation comme hypnotique. Le risque est surtout important avec les BZD ayant une durée d’action plus longue et aux doses élevées.

Parasomnie, amnésie et hallucinations (Z-drugs)

Parasomnie : troubles du sommeil survenant au cours du sommeil (par exemple somnambulisme, cauchemars…).

L’aptitude à conduire des véhicules

Les BZD sont connues comme étant des médicaments dangereux pour la conduite. Selon l’étude DRUID (Driving under the influence of drugs, alcohol and medicines), le risque d’accident mortel en cas d’utilisation de ces médicaments est multiplié par 7. Il ressort d’un rapport de l’Institut belge pour la sécurité routière (ISBR) que les BZD sont, après l’alcool, les substances psychoactives les plus fréquemment rencontrées au volant en Belgique. Leur utilisation peut entraîner notamment de la somnolence, des troubles de la vigilance, une moins bonne coordination et une diminution des capacités de jugement et de réaction. Les effets diffèrent toutefois d’une BZD à l’autre. Les conseils donnés dans les tableaux suivants peuvent être utilisés pour informer le patient à propos du degré d’influence d’un médicament sur l’aptitude à conduire et pour lui indiquer s’il lui est déconseillé de conduire et pendant combien de temps.

CLASSIFICATION EN FONCTION DE L'INFLUENCE SUR L'APTITUDE à conduire

Dangeureux pour la conduite (cat.III) Alprazolam, bromazépam, clotiazepam, diazépam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lorazepam, oxazepam*, triazolam, zopiclone.
N'est pas sans danger pour la conduite (cat.II) Clobazam, clonazepam, clorazepate, cloxazolam, loflazepate d’éthyle, nordiazepam, prazepam.
Sans danger pour la conduite sous conditions (cat. I) Brotizolam (max. 0,25 mg), lormetazepam (max. 1 mg), nitrazepam (max. 5 mg), zolpidem (max. 10 mg, max. 5 mg pour les femmes).

* Oxazepam, à une posologie ne dépassant pas 50 mg par jour est sans danger pour la conduite à partir de 16 heures après la prise.

conseils

  Utilisation chronique Utilisation occasionnelle
Dangeureux pour la conduite (cat.III) Ne pas conduire Sans danger pour la conduite à partir de 72 heures après la prise.**
N'est pas sans danger pour la conduite (cat.II) Ne pas conduire au cours de la première semaine. Sans danger pour la conduite à partir de 72 heures après la prise.
Sans danger pour la conduite sous conditions (cat. I) Si les conditions sont remplies, les BZD suivantes sont sans danger pour la conduite un certain nombre d’heures après la prise (après 8 heures : brotizolam, zolpidem / après 12 heures : lormetazepam, nitrazepam).

** Les BZD suivantes, en cas d’utilisation occasionnelle, sont toutefois sans danger pour la conduite déjà après 24 heures : loprazolam, oxazepam, triazolam, zopiclone, benzodiazépines de la catégorie I pour autant que les conditions ne soient pas remplies.

4.4Groupes à risque

Femmes enceintes

Les BZD doivent être déconseillées pendant la grossesse et ne peuvent être administrées que sur indication stricte en raison du risque de dépression respiratoire néonatale (doses élevées), de syndrome d’hypotonie infantile * et de symptômes de sevrage chez le nouveau-né ** (utilisation prolongée jusqu’à l’accouchement). Il existe peut-être aussi un risque tératogène en cas d’utilisation pendant le premier trimestre. Ainsi, les études chez l’animal indiquent un risque accru de schisis (= fente, par exemple du palais). Le risque de fente palatine avec l’alprazolam et le diazépam est de respectivement 0,7 % et environ 1 % (normalement 0,06 %).

* Les symptômes du syndrome d’atonie infantile sont, entre autres, l’hypotonie, la léthargie, une perturbation de la régulation de la température et des difficultés à boire chez le nouveau-né.

** Les symptômes de sevrage chez le nouveau-né sont, entre autres, l’irritabilité, l’hypertonie, des tremblements, une respiration irrégulière, des vomissements, de la diarrhée, des convulsions et des pleurs intenses.

Femmes allaitantes

En cas d’utilisation intermittente ou chronique, la prudence est de mise, car les données sont insuffisantes. En cas de posologie élevée et/ou de médicaments concomitants, l’allaitement maternel est dans tous les cas déconseillé.

En cas d’utilisation occasionnelle d’une BZD, on peut, par souci de sécurité, envisager d’interrompre provisoirement l’allaitement. En cas de poursuite de l’allaitement maternel, il convient d’être attentif aux effets indésirables chez l’enfant (notamment hébétude, somnolence, difficultés à boire, faiblesse). Si la BZD est prise uniquement pour dormir, l’alimentation nocturne peut être remplacée par une alimentation artificielle.

Personnes âgées

Pour l’indication insomnie et trouble anxieux généralisé, il est recommandé de commencer par une prise en charge non médicamenteuse. Les BZD n’ont une place que dans des situations exceptionnelles (c.-à-d. aiguës). Vu le risque d’accumulation en cas d’utilisation d’une BZD de longue durée d’action et le risque de symptômes de sevrage en cas d’utilisation d’une BZD de courte durée d’action, la préférence ira à une BZD à durée d’action intermédiaire. Son utilisation doit de toute manière être limitée dans le temps (voir tableau ci-dessous). De plus, la dose la plus faible possible est conseillée (souvent la moitié).

Pour les patients âgés et en cas d’affection du foie et des reins, il est recommandé de réduire la dose, souvent de moitié.

conseils Pour les personnes âgées

  Trouble du sommeil Anxiété généralisée
Benzodiazépine à durée d’action intermédiaire Lormetazepam Lorazepam***
Oxazepam
Durée du traitement Maximum 1 semaine Maximum 2 à 4 semaines

*** Le lorazepam est préférable parce qu’il est disponible en petit conditionnement et qu’il est à bas prix. Chez les personnes âgées, il faut particulièrement tenir compte d’une plus forte sensibilité aux effets indésirables des BZD.

4.5Durée du traitement et posologie

  • Posologie la plus faible efficace ; débuter avec une faible dose.
  • Traitement temporaire : durée de traitement la plus courte possible (maximum 1 à 2 semaines) vu le risque d’apparition de tolérance et de dépendance lors d’un usage prolongé et journalier ; privilégier une prise au besoin.
  • Moment de prise : pendant la journée.
  • Précautions :
    • Attention à la consommation simultanée d’alcool
    • Prudence lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines
    • Risque de chutes, en particulier chez la personne âgée
    • Pas d’arrêt brutal en cas de consommation régulière

4.6Le suivi du traitement par BZD (réévaluation à chaque renouvellement de prescription)

Le suivi du patient dans les délivrances ultérieures d’une BZD est tout aussi important que la 1re délivrance. Compte tenu de la place limitée des médicaments dans la prise en charge de ces plaintes, la prévention de leur usage chronique est une tâche importante conjointement pour le pharmacien et le médecin. Quelques éléments sont donc à mettre en évidence et à vérifier lors de la présentation de prescriptions par la suite :

  • Contrôler la prescription par rapport aux précédentes : même BZD, même dosage…
  • Vérifier la compliance (posologie, moment de prise).
  • S’informer de la satisfaction du patient face à cette médication.
  • Réinformer sur :
    • Le fonctionnement du sommeil, l’hygiène du sommeil ;
    • La gestion de l’anxiété et du stress.
  • Rappeler qu’il est important de s’attaquer à la cause de l’insomnie, de l’anxiété, du stress.
  • Identifier d’éventuels problèmes liés à la prise des médicaments : effets indésirables, double médication, interactions avec d’autres médicaments ou avec des aliments et des boissons (alcool, café, boissons énergisantes…).
  • Insister sur l’importance des consultations médicales de suivi.
  • Informer sur le risque de tolérance et de dépendance lors d’une utilisation quotidienne prolongée.

 

Signaux d’alarme et de renvoi vers le médecin :

  • Effet thérapeutique insuffisant ;
  • Suspicion de dépendance, de tolérance ;
  • Somnolence diurne persistante (« hangover ») ;
  • Effets indésirables tels que troubles cognitifs, chutes, amnésie antérograde… ;
  • Réactions paradoxales ;
  • Réapparition ou persistance des symptômes ;
  • Symptômes de sevrage ;
  • Idées dépressives ;
  • Prise de plus de BZD que ce qui est mentionné sur la prescription, simulation de plaintes pour en obtenir davantage ;
  • Emprunt de BZD à des membres de la famille ou à des connaissances, falsification de prescriptions… ;
  • Shopping médical ;
  • Consommation de BZD de manière continue et prolongée pour des raisons qui ne sont plus clairement établies.

4.7Le DPP, un outil de suivi utile

La plus-value du pharmacien est indissociable de la qualité des soins pharmaceutiques qu’il prodigue à ses patients. Pour ce faire, le dossier pharmaceutique lui est indispensable.

L'information contenue dans le dossier pharmaceutique vous aide à délivrer les médicaments en toute sécurité et à offrir à vos patients un accompagnement optimal et des conseils personnalisés. Afin de garantir la continuité de ces soins pharmaceutiques à vos patients, vous pouvez faire appel, depuis 2014, au Dossier Pharmaceutique Partagé (DPP). Grâce à ce service, vous pouvez partager, avec l'ensemble de vos confrères aux quatre coins du pays, les données de médication pertinentes de vos patients (à condition qu'ils aient donné leur consentement éclairé ou e-Health Consent). Seuls le nom, la posologie et la date de délivrance des médicaments délivrés au patient peuvent être partagés — aucune autre information n'est échangeable.

Dans tous les logiciels de gestion d'officine, un « connecteur » a été installé. Celui-ci est activé lorsque vous vous connectez au DPP. Via ce connecteur, vous avez accès à la base de données centrale du DPP, où les données de médication pertinentes issues du dossier pharmaceutique sont conservées (pendant douze mois) de manière cryptée et parfaitement sécurisée.

Le DPP est un puissant instrument pour garantir la qualité des soins à tous les patients en Belgique. L'un de ses avantages les plus évidents apparaît clairement lorsque vous êtes de garde et que vous devez répondre aux demandes de patients que vous ne connaissez pas. Vous pouvez ainsi vérifier si le médicament demandé peut être délivré en toute sécurité, sans risque d'interactions, de surdosage ou de sous-dosage.

Attention : vous pouvez uniquement consulter le DPP de patients qui ont donné leur consentement éclairé pour le partage de leurs données de santé, lorsqu'ils se présentent dans votre officine. Vous avez donc tout intérêt à informer vos patients au sujet du DPP et à leur expliquer l'importance du consentement. Pour ce faire, cette vidéo peut être une aide précieuse.

4.8Contre-indications (relatives et absolues)

Absolues :

  • Myasthénie grave
  • Hypersensibilité aux benzodiazépines
  • Insuffisance respiratoire sévère
  • Syndrome d’apnées du sommeil
  • Insuffisance hépatique sévère

Relatives :

  • Insuffisance rénale (éventuellement, adapter la posologie)
  • Problèmes de dépendance
  • Tendances suicidaires
  • En cas d’insuffisance respiratoire modérée et d’apnées du sommeil importantes, la posologie doit être réduite, et l’administration doit être étroitement suivie.
  • Chez les enfants (< 12 ans) et les adolescents, la prescription de BZD doit être laissée à un spécialiste. Ce n’est qu’exceptionnellement que l’on peut en prescrire, et seulement pour une courte période.
  • Chez les patients âgés, la posologie sera réduite en raison des modifications pharmacocinétiques liées au vieillissement et d’une possible augmentation de la sensibilité des récepteurs.

4.9Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Les interactions médicamenteuses des benzodiazépines sont tout autant pharmacodynamiques que pharmacocinétiques.

  • Les interactions pharmacodynamiques sont dues à l’association avec d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central. Ces interactions surviennent généralement avec toutes les BZD et ne sont pas liées à leur structure chimique.
  • Les interactions pharmacocinétiques sont, elles, fortement dépendantes de la structure de la BZD. Le plus souvent, elles sont dues à l’induction ou l’inhibition des enzymes du cytochrome P450 qui sont nécessaires au métabolisme de certaines BZD. Lors de l’induction ou de l’inhibition du métabolisme de certaines BZD, leurs effets peuvent respectivement diminuer ou se renforcer.

Les Z-drugs  (zolpidem, zopiclone) peuvent, elles aussi, donner lieu à des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Les interactions cliniquement significatives de toutes les BZD et de leurs dérivés sur le marché belge sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. Une distinction est faite entre les interactions où l’effet des BZD est renforcé et celles où il est diminué. Une classe d’interventions indique la gravité de l’interaction en fonction des mesures à prendre.

Nom de la substance Benzodiazépines/Z-drugs concernés Mécanisme Classe d’interventions Mesures

Renforcement de l'action de la benzodiazépine

Mécanisme pharmacodynamique

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) Midazolam (comme produit anesthésiant) Par diminution de la compensation adrénergique et inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, une instabilité hémodynamique ou une chute de la tension artérielle peut survenir. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Il est possible d’induire une narcose pendant un traitement avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. L’anesthésiste doit toutefois savoir que le patient est sous IEC.
Alcool Toutes les benzodiazépines, zopiclone, zolpidem Augmentation des effets dépressifs du système nerveux central (à partir de 0,5 pour mille d’alcool dans le sang). Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Association à éviter. En aucun cas il n’est permis de boire de grandes quantités d’alcool.
Buprénorphine Toutes les benzodiazépines Cette interaction est probablement liée à une augmentation des effets synergiques sur la respiration. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Les patients dépendants des opioïdes ne peuvent pas recevoir de benzodiazépines. Chez les autres patients, il est recommandé de diminuer la dose des benzodiazépines.

Mécanisme pharmacocinétique

Dérivés azolés (tous) Benzodiazépines avec métabolisme oxydatif * Inhibition du catabolisme oxydatif (CYP3A4) des benzodiazépines concernées. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Au besoin, la dose doit être diminuée. Les benzodiazépines alternatives sont l’oxazépam ou le lorazépam. La prudence est de mise également en cas d’application buccale de miconazole.
Itraconazole Kétoconazole Voriconazole Miconazole Midazolam, triazolam Les dérivés azolés mentionnés inhibent le CYP3A4 d’une manière dépendante de la concentration. Contre-indiqué par prudence Au cours d’un traitement par itraconazole, kétoconazole, voriconazole et aussi en cas d’application buccale de miconazole, l’utilisation de préparations orales de midazolam ou de triazolam est contre-indiquée. En cas d’application vaginale de miconazole, il faut également tenir compte de l’interaction. Les benzodiazépines alternatives sont, selon l’indication, l’oxazépam ou le lorazépam.
Fluconazole Posaconazole Midazolam (administration par voie orale), triazolam Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Le tableau clinique des patients doit être suivi très étroitement et, au besoin, la dose de midazolam ou de triazolam doit être adaptée.
Diltiazem Vérapamil Alprazolam, mizolam, triazolam Inhibition du catabolisme oxydatif (CYP3A4) des benzodiazépines concernées. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Faire attention aux symptômes d’une action renforcée des benzodiazépines. Au besoin, diminuer la dose.
Efavirenz Midazolam, triazolam Contre-indiqué par prudence Les benzodiazépines alternatives sont, selon l’indication, le lorazépam, le lormétazépam ou l’oxazépam.
Cobicistat Midazolam, triazolam Inhibition du catabolisme oxydatif (CYP3A4) des benzodiazépines concernées. Contre-indiqué Le traitement concomitant avec midazolam, triazolam et le cobicistat, inhibiteur du CYP3A4, est contre-indiqué.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (tous, y compris le ritonavir) Benzodiazépines avec métabolisme oxydatif* Inhibition du catabolisme oxydatif (enzymes CYP) des benzodiazépines concernées Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Si possible éviter l’association. En cas de traitement concomitant, les patients doivent être étroitement suivis pour détecter un renforcement des effets déprimant le système nerveux central et la respiration. Une diminution de la dose des benzodiazépines peut être nécessaire. Les benzodiazépines alternatives sont l’oxazépam, le lorazépam, le lormétazépam et le témazépam.
Midazolam (administration par voie orale), triazolam Les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent inhiber la biotransformation du triazolam et du midazolam via le CYP3A4. Contre-indiqué Le triazolam ou l’administration de midazolam par voie orale sont contre-indiqués pendant le traitement par des inhibiteurs de la protéase du VIH. Les benzodiazépines alternatives sont, selon l’indication, le lorazépam, le lormétazépam ou l’oxazépam.
Ritonavir Midazolam (administré par voie parentérale) Inhibition du catabolisme oxydatif du midazolam au niveau du CYP3A4. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation L’administration parentérale ne peut avoir lieu qu’en soins intensifs avec un suivi étroit de l’état général. Une adaptation de la dose de midazolam peut être nécessaire.
Ritonavir (à dose élevée) Clorazépate, diazépam, flurazépam Le ritonavir à dose élevée inhibe fortement le catabolisme des benzodiazépines mentionnées via CYP3A4. Contre-indiqué par prudence Les benzodiazépines alternatives sont l’oxazépam, le lorazépam et le lormétazépam.
Ivacaftor Alprazolam, diazépam, midazolam, triazolam L’ivacaftor et son métabolite hydroxyméthyl-ivacaftor inhibent le CYP3A4 et la glycoprotéine-P. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Si le traitement concomitant par l’ivacaftor et des benzodiazépines mentionnées est inévitable, il convient, par souci de prudence, de faire attention à un renforcement des effets chez les patients. Les benzodiazépines lorazépam, lormétazépam et oxazépam ne subissent pas le catabolisme oxydatif et entrent en ligne de compte comme alternative en fonction de l’indication.
Antibiotiques macrolides (à l’exception de l’azithromycine) Benzodiazépines avec métabolisme oxydatif Inhibition du catabolisme oxydatif (CYP3A4) des benzodiazépines. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Si possible éviter l’association. En cas de traitement concomitant, il convient d’assurer un suivi étroit pour détecter des effets sédatifs. Une diminution de la dose des benzodiazépines peut être nécessaire. Les benzodiazépines alternatives sont l’oxazépam, le lorazépam et le lormétazépam.
Pamplemousse Brotizolam, flunitrazépam, midazolam, triazolam, zolpidem Inhibition irréversible du CYP3A4 dans la paroi intestinale par le (jus de) pamplemousse. Utilisation concomitante non recommandée Pendant le traitement avec les médicaments concernés, il faut éviter de consommer du pamplemousse et des préparations à base de pamplemousse. Il ne suffit pas d’éviter d’en consommer seulement temporairement, car l’inhibition irréversible du CYP3A4 peut se maintenir plusieurs jours.
Idélalisib Midazolam, triazolam L'idélalisib peut inhiber le catabolisme oxydatif des substrats du CYP3A4. Utilisation concomitante non recommandée L'idélalisib ne peut pas être administré en même temps que midazolam ou triazolam en raison du risque d'effets indésirables graves pouvant engager le pronostic vital. Les benzodiazépines alternatives sont l’oxazépam, le lorazépam et le lormétazépam.
Inhibiteurs des protéines kinases Midazolam, triazolam Les inhibiteurs des protéines kinases inhibent le catabolisme oxydatif par le CYP3A4. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation L’association doit être évitée autant que possible. Si l’association est inévitable, il faut suivre étroitement le tableau clinique du patient.
Acide valproïque Lorazépam L’acide valproïque inhibe probablement la glucuronidation du lorazépam. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation La dose de lorazépam doit être réduite de 50 %.

Mécanisme indéterminé

Clozapine Toutes les benzodiazépines   Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Au début d’un traitement concomitant, il convient de tenir compte d’une possible diminution de la tension artérielle et d’une dépression respiratoire. La dose de clozapine doit être augmentée avec prudence, et un contrôle des paramètres cliniques est nécessaire. En cas d’instauration d’une benzodiazépine, la prudence est de mise.

Diminution de l’action de la benzodiazépine

Mécanisme pharmacocinétique

Dabrafénib Diazépam, midazolam, triazolam, zolpidem Le dabrafénib est un inducteur des enzymes CYP. L’induction des enzymes survient après environ trois jours d’administration répétée. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation En cas de traitement concomitant avec dabrafénib, un suivi étroit du patient est nécessaire pour s’assurer que la benzodiazépine est suffisamment efficace. Au besoin, la posologie doit être adaptée.
Lumacaftor Midazolam, triazolam Le lumacaftor induit le CYP3A4, qui catalyse le catabolisme oxydatif du midazolam et du triazolam. Utilisation concomitante non recommandée Le traitement concomitant avec midazolam ou triazolam et lumacaftor/ivacaftor n’est pas recommandé.
Rifampicine Midazolam et triazolam, alprazolam, brotizolam, clonazépam, diazépam, flurazépam et nitrazépam. Induction du CYP3A4 par la rifampicine. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Étant donné que, lors d’un traitement par rifampicine, le midazolam et le triazolam peuvent être pratiquement inactifs, il faut administrer d’autres narcotiques ou hypnotiques. Avec les autres benzodiazépines, on doit tenir compte d’une éventuelle diminution de l’action jusqu’à 4 ou 5 semaines après l’arrêt de la rifampicine.
Millepertuis Alprazolam, brotizolam, midazolam, nitrazépam, zopiclone Le millepertuis induit le CYP3A4, le CYP2C19 et la glycoprotéine P. Utilisation concomitante non recommandée Par souci de prudence, il convient d’éviter de prendre du millepertuis.
Inducteurs puissants des CYP Zolpidem, zopiclone L’induction des enzymes CYP peut accélérer le catabolisme du zolpidem et du zopiclone. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation Les hypnotiques alternatifs sont le lorazépam et le lormétazépam.

Que faire en cas d’interaction ?

Les 5 classes d’interventions possibles sont les suivantes :

  1. Conséquences graves possibles – contre-indiqué. Les deux médicaments ne peuvent pas être utilisés simultanément parce que des conséquences graves ont été décrites.
  2. Conséquences graves possibles – contre-indiqué dans certains cas. 

    Les deux médicaments ne peuvent pas être utilisés simultanément en présence de certains facteurs de risque, comme des médicaments concomitants, le grand âge ou une posologie élevée, etc.

  3. Conséquences graves possibles contre-indiqué par prudence. 

    Les deux médicaments ne peuvent pas être utilisés simultanément parce que l’on peut théoriquement s’attendre à des conséquences graves.

  4. Utilisation concomitante non recommandée. 

    D’après les informations sur les produits, l’utilisation concomitante est à éviter. Cette recommandation n’a toutefois pas la signification d’une contre-indication.

  5. Nécessité d’un suivi du patient ou d’une adaptation. 

    Dans ce cas, des mesures sont nécessaires, par exemple, la prescription d’autres médicaments, la répartition de la prise, des adaptations ou une restriction de la dose, le suivi des effets indésirables, etc.

Le sevrage

5.1Dépendance et accoutumance

Les benzodiazépines (BZD) ne sont administrées de préférence que pendant 1 à 2 semaines. Une utilisation prolongée entraîne de la tolérance et une dépendance. Pour différentes raisons, le patient peut quand même se retrouver à en prendre de manière chronique. À terme, ce qui au début était une « solution » provisoire devient souvent un problème. Après un mois de prise de BZD, on observe souvent une disparition presque totale du sommeil profond. Or, le sommeil profond est justement ce dont on a besoin pour se rétablir physiquement de la journée écoulée. Des chutes et de la fatigue en journée (également en cas d’utilisation à court terme) peuvent également être problématiques.

5.2Accompagner le patient en sevrage : les 3 étapes

Comme pour toute dépendance, il est important que le patient décide lui-même de prendre des mesures. Imposer un changement au patient diminue les chances de réussite. Il ressort d’une étude que l’arrêt progressif des BZD est une affaire multidisciplinaire qui ne doit pas perdre de vue l’intérêt du patient. La diminution progressive des BZD se divise en 3 phases, qui, dans la pratique, peuvent se chevaucher.

  • Étape 1 : Définir le problème (éducation sur les médicaments). Cette phase est celle où on informe le patient des conséquences et des effets secondaires de l’utilisation chronique des BZD. Il peut être judicieux de lui remettre un prospectus. Les prospectus de la campagne pour la prévention des chutes 2016 se basent sur une recherche menée au Canada. Des prospectus de 8 pages destinés aux patients ont été remis, par le biais des pharmacies, à des personnes âgées qui étaient sous benzodiazépines de manière chronique. À l’aide de ce prospectus, le patient a pu lui-même estimer le risque qu’il courait du fait qu’il prenait le traitement de manière chronique. Des explications ont également été données sur les risques, sur certaines interprétations erronées et sur les manières de diminuer progressivement la prise du médicament. 

 

  • Étape 2 : Motiver le patient. À cet égard, il est important que le patient soit vraiment motivé. Cela signifie qu’il opte de lui-même pour une diminution progressive du médicament (autonomie), tout en sachant bien qu’il sera aidé (et de préférence le médecin généraliste l’aidera aussi). Ainsi, le patient se sentira compétent et aura suffisamment de confiance en lui pour prendre le problème en main. Ce processus implique souvent une maturation. Il faut donc parfois un certain temps avant que le patient ne se décide. Il convient de respecter le rythme du patient, et il faut régulièrement répéter le message sans le forcer.

 

  • Étape 3 : Diminution progressive du médicament. Lorsque le patient est prêt, il s’agit de choisir un schéma de diminution progressive du médicament. Voici quelques exemples :
    • Le patient peut lui-même couper ses comprimés.
      • Dans l’étude canadienne, on est passé, sur une période de 21 semaines, d’un demi-comprimé à un quart de comprimé, pour finalement stopper.
      • Le premier mois, le patient prend un comprimé entier les jours pairs et trois quarts de comprimé les jours impairs. Le deuxième mois, la dose est diminuée à trois quarts de comprimé les jours pairs et un demi-comprimé les jours impairs. Et l’on continue à diminuer ainsi progressivement chaque mois.
    • Une autre possibilité consiste à suivre le schéma d’Ashton : on diminue par étape de 10 à 20 % toutes les 2 à 3 semaines. Ce schéma nécessite un accompagnement par le médecin et le pharmacien.
    • Certaines situations requièrent le passage au diazépam (benzodiazépine à longue durée d’action). Le médecin généraliste décide quand c’est indiqué.
    • Il faut parfois passer à un antidépresseur. Le médecin généraliste décide quand c’est indiqué.

Il n’y a pas de schéma plus efficace qu’un autre. Le plus important est que le patient considère que le plan de diminution progressive est réalisable. Il est donc important que l’on attache suffisamment d’importance aux conseils non médicamenteux. Tranquilliser le patient sur le fait que diminuer progressivement demande un certain temps, mais que ce n’est pas grave du tout. Ce n’est pas un problème non plus s’il faut revenir une étape en arrière pendant un moment.

Le rôle du pharmacien 

6.1Les bonnes pratiques

Le traitement médicamenteux n’occupe qu’une place limitée dans la prise en charge des plaintes liées à l’anxiété, au stress et aux troubles du sommeil. Médicaliser ces types de plaintes sans rien changer aux situations qui les ont entraînées n’a pas beaucoup de sens et ne constitue pas une solution durable. Cela peut cependant être utile pour compléter une approche non médicamenteuse.

La prise en charge médicamenteuse peut toutefois se justifier, et dans ce cas le choix des situations et l’information au patient sont primordiaux (avantages et inconvénients, durée de traitement…). 

Conjointement avec le médecin traitant, le pharmacien, en tant que prestataire de première ligne, a un rôle important dans l’accompagnement et le suivi du patient : informations sur le médicament, sur son bon usage, sur la prise en charge non médicamenteuse, prévention d’un usage chronique, suivi des effets (thérapeutiques et indésirables)…

 « Lexercice pharmaceutique a pour objet de dispenser des médicaments et dautres produits ou services de soins et de santé, den assurer la qualité, laccessibilité et daider le patient et la société à en faire le meilleur usage. »

« Les soins pharmaceutiques sont constitués par lensemble des actes posés par le pharmacien et des services quil procure à un patient afin daméliorer sa qualité de vie par latteinte dobjectifs thérapeutiques de nature préventive, curative ou palliative. »

(Extraits du Guide des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales)

Afin de répondre à ces objectifs, le pharmacien devra mettre en place une démarche lui permettant de connaître la situation du patient, et lui dispenser les soins pharmaceutiques adéquats pour un usage rationnel de ses médicaments :

  • QUESTIONNER sur l’indication pour laquelle le médicament a été prescrit, sur d’éventuels antécédents d’allergie ou d’intolérance, et en aviser le médecin prescripteur le cas échéant.
  • ANALYSER, VÉRIFIER la prescription au niveau de ses aspects pharmacologiques (posologie, indication, interactions, effets indésirables potentiels) et autres problèmes liés au(x) médicament(s). Il évalue également si le produit prescrit est le mieux adapté au patient tout en respectant la liberté thérapeutique du prescripteur.
  • INFORMER le patient sur les effets indésirables potentiels, la posologie et la durée du traitement, le risque d’interactions et les règles hygiénodiététiques.

6.2Vérifier les patients à risque

Patients ou situations à risque :

  • Insuffisance rénale, insuffisance hépatique (si sévère à C/I) : adaptation des posologies.
  • Dépression respiratoire sévère (apnée du sommeil sévère, BPCO) : C/I.
  • Faiblesse musculaire sévère (myasthénie p.ex.) : C/I.
  • Dépression respiratoire modérée, apnée du sommeil : adaptation des posologies.
  • Patients âgés: sensibilité plus grande aux effets indésirables (sédation avec risque de chutes, effets paradoxaux…), adaptation des posologies.
  • Femmes enceintes ou en âge de procréer : usage déconseillé vu la suspicion d’effet tératogène avec malformations cranio-faciales, retards de croissance, malformations du système nerveux central… Il y a un risque de dépression respiratoire, d’hypotonie, d’hyporéflexie, d’hypothermie et de symptômes de sevrage chez le nouveau-né en cas d’administration pendant le 1er trimestre de la grossesse. Une diminution des mouvements actifs fœtaux et/ou de la variabilité du rythme cardiaque fœtal est observée lors de la prise de BZD au 2e et au 3e trimestre de la grossesse, en particulier à forte dose.
  • Femmes allaitantes : usage déconseillé vu le passage dans le lait maternel. Le métabolisme des BZD est plus lent chez le nourrisson, une accumulation peut se manifester, en particulier avec des molécules présentant une longue demi-vie d’élimination. Il y a donc un risque de dépression respiratoire, d’hypotonie, d’hyporéflexie, d’hypothermie et de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
  • Enfants, adolescents : la prescription doit être exceptionnelle, ponctuelle et de courte durée après avis et suivi par des spécialistes (neuropédiatres, pédopsychiatres). La posologie doit être adaptée.
  • Patients dépressifs : ne pas arrêter l’antidépresseur lors de l’administration de BZD, car un risque de désinhibition avec passage à l’acte suicidaire est présent. Un suivi rapproché est nécessaire en début de traitement.
  • Patients alcooliques, toxicomanes : s’assurer d’un suivi particulier.

6.3Collaborer avec le médecin

Toute remarque peut affecter la confiance qu’a le patient en son médecin. Lors d’une interaction médicamenteuse manifeste, d’une incompréhension, il est nécessaire de contacter le médecin à l’écart du patient, et d’en informer le patient. La décision prise en commun avec le médecin prescripteur sera formulée au patient.

Outils pratiques

7.2Pour aller plus loin

SOMMEIL

De nombreuses informations utiles sont disponibles sur les sites internet suivants :

Anxiété

STRESS

Bibliographie et références

8.1Auteurs

  • APB
    • Apr D. De Meestere
    • Apr I. De Wulf
    • Apr J. Saevels
    • Apr D. Van Broeck
  • SSPF
    • Phn V. Liépin
    • Phn C. Elsen
  • IPSA
    • Apr L. Claes
    • Apr K. Verbeke

8.2Bibliographie

  • farmacotherapeutischkompas.nl, consulté en septembre 2016.
  • lareb.nl, consulté en septembre 2016.
  • cbip.be, consulté en septembre 2016.
  • bcfi.be, consulté en septembre 2016.
  • rijveiligmetmedicijnen.nl, consulté en septembre 2016.
  • delphicare.be, consulté en octobre 2016.
  • bestpractice.bmj.com, consulté en octobre 2016.
  • nvog.nl
  • farmaka.be/fr
  • fagg-afmps.be/fr/
  • nhg.org/standaarden, consulté en octobre 2016.
  • Guide des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques Officinales
  • Premiers choix Prescrire – Mauvais sommeil. La Revue Prescrire, novembre 2015.
  • Guide des Interactions médicamenteuses 2016. La Revue Prescrire.
  • Accompagner une première délivrance – tome 1 version 3 (2015), SSPF.
  • Accompagner une première délivrance – tome 2 version 3 (2016), SSPF.
  • Le manuel d’instructions et d’outils pratiques pour la lutte contre les différentes formes de stress, anxiété, insomnie (ainsi que le sevrage des benzodiazépines) en médecine générale : un manuel d’aide, la version provisoire.
  • Anxiété, stress, troubles du sommeil, manuel d’aide aux pharmaciens, 2006.
  • Anxiété, stress, troubles du sommeil, communication à l’officine, 2008.
  • Plainte d’insomnie – Une place pour la phytothérapie traditionnelle. La Revue Prescrire, août 2007.
  • Manuel de psychopharmacothérapie. Claes S, Constant E, Cosyns P, De Nayer A, Dierick M, Souery D. Gent, Academia Press, 2012, XXII, 3e édition entièrement révisée, 568 pp.
  • Ein Angriffspunkt, viele Wirkungen. Benzodiazepine, Z-Substanzen und das zentrale Nervensystem. Dtsch Apoth Ztg 2014; 154: 16.
  • Herbal Monograph EMA, via www.ema.europa.eu.
  • Stockley’s Herbal Medicines Interactions, Second edition, 2013.
  • Commentaren Medicatiebewaking 2014/2015. Health Base.
  • Boek huisartsen, Deel I D Afbouw.
  • Hoorcollege IPSA, Slaaphygiëne en slaapproblemen door Dr. Mariman.
  • Benzodiazepines: Risks and benefits. A reconsideration. J Psychopharmacol November (2013) 27 : 967-971.
  • Dollman WB, LeBlanc VT, Stevens L, O’Connor PJ, Roughead E, Gilbert AL, Achieving a sustained reduction in benzodiazepine use through implementation of an aria-wide multi-strategic approach. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2005;30:425-432.
  • Cloos J-M, Bocquet V. Dangers des benzodiazépines: risques connus et données récentes. Rev Med Liège 2013; 68: 5-6: 303-310.
  • Themadossier verkeersveiligheid n°4. Brussel, België: Belgisch Instituut voor de Verkeersveiligheid – Kenniscentrum
  • Lader, Malcolm. Benzodiazepine Harm: How Can It Be Reduced? British Journal of Clinical Pharmacology 77.2 (2014) : 295–301.
  • Uzun S1, Kozumplik O, Jakovljević M, Sedić B. Side effects of treatment with benzodiazepines. Psychiatr Danub. (2010) : 22(1) : 90-3.
  • Jochems A., Joosten F. Coëlho woordenboek der geneeskunde. 28ste druk.
  • Ford C., Law F. Guidance for the use and reduction of misuse of benzodiazepines and other hypnotics and anxiolytics in general practice. (2014)
  • Stages and architecture of normal sleep. Douglas Kirsch, MD, FAASM, via www.uptodate.com, consulté en octobre 2016.
  • Angst, via www.nhg.org/standaarden/samenvatting/angst, consulté en octobre 2016.
  • Anxiété, stress, troubles du sommeil, manuel d’aide aux pharmaciens, 2006.
  • BMJ Best Practice, insomnia, via www.bestpractice.bmj.com, consulté en octobre 2016.
  • Aanpak van slapeloosheid in eerste lijn, via www.domusmedica.be, consulté en octobre 2016.
  • Hoorcollege IPSA, Slaaphygiëne en slaapproblemen door Dr. Mariman.
  • Gronli et al., Reading from an iPad or from a book in bed : the impact on human sleep. A randomized controlled crossover trial, Sleepmedicine, 2016: 21: 86-92.
  • Leyssens, Vraag over tetrazepam. 29 novembre 2013, via http://q-box.be/node/407, consulté en septembre 2016.
  • Tannenbaum C, Martin P, Tamblyn R, Benedetti A, Ahmed S, Reduction of inappropirate benzodiazepine prescriptions among older adults through direct patient education, The EMPOWER cluster randomized trial, JAMA Intern Med. 2014;174(6):890-898.
  • Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4900.